Tirzepatida: o que os ensaios SURPASS e SURMOUNT demonstraram

Mecanismo: por que 'agonista duplo' importa

A tirzepatida é um peptídeo sintético de 39 aminoácidos que ativa simultaneamente os receptores de GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e de GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon 1).

A ativação de GLP-1 é bem conhecida: aumenta secreção de insulina dependente de glicose, reduz glucagon, retarda esvaziamento gástrico e atua em centros hipotalâmicos de saciedade. A adição do braço GIP parece potencializar o efeito sobre o tecido adiposo e sobre a sensibilidade à insulina, o que a hipótese predominante associa ao desempenho superior observado nos ensaios comparativos.

SURPASS-2: controle glicêmico versus semaglutida

Publicado no New England Journal of Medicine em 2021, o SURPASS-2 randomizou 1.879 adultos com diabetes tipo 2 para tirzepatida (5, 10 ou 15 mg) ou semaglutida 1 mg, por 40 semanas.

As três doses de tirzepatida foram superiores à semaglutida na redução de HbA1c, com reduções médias de aproximadamente 2,01 a 2,30 pontos percentuais contra cerca de 1,86 no braço semaglutida. A perda de peso também foi maior em todas as doses do braço tirzepatida.

SURMOUNT-1: desfecho de peso em obesidade sem diabetes

O SURMOUNT-1 (NEJM, 2022) incluiu 2.539 adultos com obesidade ou sobrepeso com comorbidade, sem diabetes, ao longo de 72 semanas.

A redução média de peso corporal foi de aproximadamente 15% com 5 mg, 19,5% com 10 mg e 20,9% com 15 mg, contra cerca de 3,1% no placebo. Mais de 50% dos participantes nas doses maiores atingiram redução igual ou superior a 20% do peso inicial — magnitude até então observada apenas em cirurgia bariátrica.

SURMOUNT-5: comparação direta com semaglutida 2,4 mg

O SURMOUNT-5 comparou tirzepatida (dose máxima tolerada) com semaglutida 2,4 mg em adultos com obesidade sem diabetes, por 72 semanas. A tirzepatida produziu redução de peso significativamente maior (em torno de 20% contra aproximadamente 14%), consolidando-a como o agente mais eficaz da classe nos dados disponíveis.

Perfil de eventos adversos

• Predominantemente gastrointestinais: náusea, diarreia, constipação e vômito, mais frequentes durante o escalonamento de dose.
• A maioria dos eventos foi de intensidade leve a moderada e transitória; a titulação lenta é a estratégia consistentemente adotada nos protocolos dos ensaios.
• Descontinuação por eventos adversos ficou em faixa de um dígito nos estudos principais.
• Contraindicações destacadas nos ensaios incluem história pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide e neoplasia endócrina múltipla tipo 2.

Leitura crítica

Os dados de eficácia são sólidos e reproduzidos em múltiplos ensaios randomizados de grande porte. As perguntas ainda abertas envolvem manutenção do peso após a suspensão, composição da perda (massa magra versus gordura) e desfechos cardiovasculares de longo prazo, que continuam em investigação.